以下の記事は、セルメディシン株式会社の研究者が集めた話題を、がんワクチン療法に興味ある専門家のために提供しているものです。慎重に記述はしておりますが、筆者の嗜好、誤解等が混入している可能性がありますことを、あらかじめご了承願います。

　ご存知のように、学術雑誌のIFは、その学術誌に掲載された論文が平均して何回他者の論文に引用されているかを表すだけのもので、論文自体の重要性をストレートに表すとは限りませんが、その学術誌の影響力を著す良い指標とされています。

　米国はもちろん、本邦でも最近は論文自体の内容よりもこのIF値によって評価が決まる傾向が強く（内容が専門的すぎて真の価値が理解できなくても数値で簡単に比較できるためでしょう）、次の段階の研究費の獲得、および研究者の昇進が決まるといって過言ではない状態になっています。

　また、米国では、新規抗がん剤の論文がJCOやLANCETに掲載されれば、FDAにおける治験審査の扱いが優遇される等の措置があり、IFがJCO以上の学術誌に臨床の論文を掲載するのが一つの目標になっているほどです。

　それに引き換え、本邦のがん関係の学術誌のIFが低すぎるのが気になります。本邦最高のCancer Science誌でも3.869（2006年）です。残念ながら一国の文化力がここにも反映していると思われます。

REFERNCE

1. ASCO E-News, 2008.7.22, JCO Impact Factor Increases to 15.484 from 13.598.

　これらは、たしかにprogression-free survival, overall survival, overall response rateをend pointにしたPhase III臨床試験で有効性が 証明されています。

　しかし、不思議なことに、これらの医薬品によって確かに腫瘍血管の機能が阻害されたことによる臨床効果であることを示す明瞭なバイオマーカーが示されていないのです。

　Antiangiogenic therapyと称しているものの本当にそうなのか、「血管新生阻害作用」とは、新薬発見のための単なる道具なのか、それとも新薬の単なるお飾り題目なのか、という皮肉たっぷりの表題がついた総説論文がNature Clin Practice Oncologyの今月号に出ています。

REFERENCE

1. Sessa C, Guibal A, DelConte G, Ruegg C: Biomarkers of angiogenesis for the development of antiangiogenc therapies in oncology: tools or decorations? Nature Clin Practice Oncol. 5, 378-391, 2008.

　7月2-3日に大宮ソニックシティで、表記の研究会が開催されました。前号No. 141に続いてお送りします。

　以下は、筆者の印象に残った演題です。

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「ワークショップ：癌ワクチン療法の標準化を目指して」から

●NY-ESO-1癌ワクチン療法第一相臨床試験におけるモニタリング結果と臨床反応
（阪大・和田尚ら）

　CHP-NY-ESO-1ワクチンで、7/8例に抗体価上昇、NY-ESO-1反応性CD4、CD8の増加を認めている。これでモニタリング成功かというとそうではない。ワクチン終了後に組織摘出ができた4例中、「早期に腫瘍増殖、その後縮小」した食道癌１例でも、壊死と増殖を示す組織が混在しており、結果的に再発。この１例以外には腫瘍縮小という明らかな臨床効果を示した例はない。SD例が多いが、それをどうモニタリングで見分けるかが難しい。
　 フロアから、「CD45RO+をTIL中で測定すべきだ。OSとの相関があるという論文が出ている」とのコメントがあったが、TILが取れるほどの癌組織量となると、手術が必要であり、ほとんどの症例では無理ではないか。血液モニタリングで済ます方法が開発されないと使いやすいモニタリング方法にならないようだ。

●MVAC耐性進行・再発膀胱癌に対するテーラーメイド癌ペプチドワクチン療法の経験
（北里大・松本和将ら）
　 MVACと放射線治療では、膀胱癌が消えることは稀。これで増殖してきた耐性症例に、MVAC+ペプチドワクチン療法（１クールは12回/12週）を行ったもの。4例中CR1、PR1が出ている。一旦悪化し、その後縮小に転じている。少数例の研究だが「ワクチン＋抗癌剤」で併用効果があることを示している。

●消化器癌に対するWT1ペプチドワクチン療法の現状と将来に向けての方向性
（阪大・西田純幸ら）
　 標準療法耐性の大腸がんを対象に、週１回、12回を１クールとしているワクチン療法。SDが5/15例で出ている。CR, PRはない。なおDTH反応を見ており、陽転例では有意にSDになっている。

　　　　　DTH(+)例　DTH(-)例
　　SD　　　6　　　　　　0
　　PD　　　1　　　　　　8
　　　 χ^2検定でp=0.0007

　膵臓がんでは、WT1ワクチン＋Gemcitabine併用で1/4例で効果が出ていた。これは今後、自家がんワクチンでも検討する価値がある。

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一般演題から

●放射線照射で誘導される癌特異的CTLを用いた新規免疫治療法の開発
（北海道大学）武島嗣英、西村孝司ほか
　 放射線治療（RT）による腫瘍特異的CTLの誘導についてマウスで検討。RTにより、腫瘍特異的CTLの誘導がみられたが、リンパ球中のCD8を除去したり、所属リンパ節を除去すると腫瘍増殖の抑制が落ちることから、CD8分画と所属リンパ節が重要であると考えられる。ただし、TregはRTに耐性で照射後の回復も早いとの考察もあった。

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　7月2-3日に大宮ソニックシティで、表記の研究会が開催されました。この会は、とかくウサンクサイとのイメージが先行していた腫瘍免疫反応を分子機構から解明し、科学的な基盤に立ったがん免疫療法の開発を行うべく、1996年に設立された研究会です。この会での議論は非常に活発で、いまだかつて討論時間が守られたことがないという特徴があります。来年度からは、日本癌免疫学会に衣替えする予定です。

　今年の会では目玉として、「シンポジウム：ここまで進んだ抗体のトランスレーショナルリサーチ、臨床応用」、「ワークショップ：癌ワクチン療法の標準化を目指して」が開催されました。そのうち、以下は、シンポジウムから印象に残った話題です。

●ヒト化CD26抗体を用いた悪性中皮腫及び同種・骨髄移植後のGVHDに対するTR研究
　 （東大医科研・森本幾夫）

　CD26がT細胞上に発現しており、β1インテグリンとコラーゲン受容体であることによる治療用抗体を開発中。この抗体が骨髄移植で起こるGVHDを抑制できることを重度免疫不全のNOGマウスで示しているが、今回の発表のキーポイントは、CD26が付着性のヒト悪性中皮腫細胞に発現していて、反応性炎症細胞には発現していないことを発見したことにある。中皮腫治療とT細胞毒性が両立するのか、あやうさを感じないでもなく、今後の臨床効果に注目したい。

●抗CCR4抗体　“ベンチからベッドサイドへ”
　 （名古屋市立大・石田高司、上田龍三）

　上田研では長年にわたって成人Ｔ細胞性白血病ATLLの研究を行ってきたが、ATLL細胞の表面にCCR4の特異的発現を発見した。しかもCCR4は制御性T細胞Tregに特異的に発現していることから、ATLLはTregが癌化したものだと判明している。
　 抗CCR4抗体を脱フコース化した抗体は治験phase Iで強烈な効果を示し、0.1mg/kgという少量の１回注射で、ATLL患者末梢血から一夜にしてATLLをほとんど除去、繰り返し注射で容易に完全寛解に導入していた。脱フコース化抗体の威力は大きく、今後、急激に脱フコース化抗体が普及すると考えられる。

●ヒト化抗IL-6レセプター抗体の癌治療への応用
　 （阪大・吉崎和幸）

　阪大・岸本忠三先生発見のIL-6がミエローマの増殖因子であることから、レセプターを塞ぐ抗体・抗IL-6R抗体を開発したもの。多発性骨髄腫に適用したが、一過性の効果にとどまり成功はしていない。しかし、IL-6が炎症性因子の一つで発熱、倦怠、食欲不振を誘導するため、キャッスルマン病（IL-6異常産生を起こす極めて稀なリンパ増殖性の疾患で、症状としてダルさが顕著）に適用し、解熱・倦怠感改善に成功した。関節リウマチにも適用を拡大している。
　 癌終末期の悪液質状態では、IL-6レベルの上昇が見られるが、この抗体でヌードマウスの悪液質（体重減少で簡単に計れる）の改善が可能なことを見出した。
　 この抗体はトシリズマブ（商品名アクテムラ）として2005年4月11日に承認、中外製薬から販売されている。適用外だが、悪液質に陥ったがん患者にこの抗体を使用すれば、一過性にせよQOLの改善（倦怠、食欲不振）が見込めると推定していた。

　米国の大型新聞USA TODAY紙のホームページに、“Online services let patients seek a second opinion from home”という記事が掲載さ れています。

　→　http://www.usatoday.com/news/health/2008-06-22-online-second-opinions_N.htm?loc=interstitialskip

　がん患者が自分の診療データを自宅から遠隔地の医師に送りセカンドオピニオンを求めることができる有料サービスが米国では急速に広がっ ているとのことです（例えば、Partners Online Specialty Consultations (POSC)など）。

　費用は1回$500 から $1,500ですが、3大サービス業者は、the Cleveland Clinic, Johns Hopkins Medicine and POSCで、年間各々約1,000 件を扱うとのことです。

　しかも、“およそ5%の症例で診断を変更し、85% から 90% の症例では治療法を変更する”、とe-Cleveland Clinicのマネージングディレク ターの話として掲載されています。

　普及のネックになっているのは、米国のほとんどの保険会社がこのようなリモートセカンドオピニオンを保険対象にしていない点ですが、この事情にも大手保険会社が対応すると宣言していますのでまもなく変化しそうです。

　振り返って本邦ではどうかといいますと、カルテ情報は個人情報の塊ですので、セキュリティの点でどう扱うかが問題かと思います。また、本邦では電子カルテの形式がバラバラなのと普及不十分である点が気になります。

　しかし、それ以上に、病院間において、セカンドオピニオンやカルテ情報を積極的に相互利用しようという環境の醸成がなかなか困難な課題ではないかと思われます

　前回のドクター通信：（ASCO2008）から-1、-2に引き続きお送りします。今回は、一般演題から見つけ出した、がんワクチンと抗がん剤との併用研究の特集です。

　自家がんワクチンも含め、従来は、免疫刺激剤と化学療法剤との併用は禁忌と一般的に考えられてきました。免疫担当細胞の増殖を化学療法剤が阻害するからです。しかし、臨床研究でも、動物実験でも、併用した方が成績が良いという報告が出始めております。

　まだ、大規模臨床試験ではなく、断言はできかねますが、がんワクチンによって体内誘導される免疫反応においても、化学療法剤を注意深く使えば、併用した方がかえって有利になる場合がありそうです。

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＃3035 PANVAC vaccine alone or with docetaxel for patients with metastatic breast cancer. M. Mohebtash et al. NCI

　PANVACワクチン；癌抗原のMUC1とCEA、アジュバント作用のあるB7.1、ICAM-1、LFA-3を組み込んだリコンビナントpox-virusワクチン。転移乳癌で本ワクチン単独およびワクチン＋タキソテール併用の効果を比較。
　 タキソテールの用量は、
　　 35mg/m^2 weekly×3（通常の用量は60mg/m^2/3-4 weeks）。
　 臨床効果；
　　 ワクチン単独群　3/16＝23%
　　　 （脊椎転移巣の縮小＋痛み軽減、肝転移巣、RECIST基準でPR）。
　　 ワクチン+タキソテール群 5/6=83%
　　　 （RECIST基準でPR、胸壁転移巣径50%縮小、
　　　　 骨転移巣の12ヶ月間改善、19ヶ月間DFS）。

結論；ワクチン単独、ワクチン＋タキソテールのどちらでも効果が認められ、特に併用では良い結果でした（しかし、症例数が少なく、検証のための追加症例が必要）。

＃3049　LPS activated DC vaccine in combination with immunomodulatory dose of cyclophosphamide in patients with stage 4 melanoma: Preliminary report from the phase 1/2a clinical trial. A.K.Palucka et al. Baylor Inst. for Immu. Res., Dallas.

　Autologous　DCワクチン；死滅allogeneicメラノーマ細胞をLPS存在下にて患者DCに接触。
　 患者；Stage４のメラノーマ、300mg/m^2のサイクロフォスファミド(通常は500mg/m2を３週毎)とDCワクチンを投与。
　 結果：これまで３例登録、安全性上の問題は見られていない。1名でRECIST基準でPR。

＃3060 Effect of vaccination on immune and clinical response in glioblastoma multiform patients. C.J.Wheeler et al. Cedars-Sinai Medical Center, LA

　ワクチン；900mgの自己腫瘍lysateを10-40×10^6 cellsの自己DCに添加。
　 患者；GBM患者34名、術後15週からDCワクチンを3回(2週間隔)、6週後に1回。
　 結果；IFN-γ産生がワクチン前より1.5倍以上に増加した症例をresponder (18名)、それ以下をnon-responder(16名)に分け、生存を比較。Median Survivalはres群642日、non-res群430ｄ(p=0.041)。
　 この内23名はワクチン後の再発に化療(テモゾロマイド)追加。
　 ワクチン治療後TTP(テモゾロ開始まで)＝195±24日
　 テモゾロ開始後TTS＝383±64日

（術後15週=105日後からワクチン開始、ワクチン期間平均195日、その後の化療期間383日を通算すれば683日；約1.9年となる。）

　有効症例として、術後187日にワクチン治療増悪、その後化療で術後745日(化療後558日後)にCR。
　 また、ワクチン前化療とワクチン後化療とのTTP比較では、後者が優れていました。これはワクチンによりがん細胞の化療感受性が高まったのではないかと推察されます。

＃3064　Treg depletion by low-dose temozolomide.
A.F. Carpentier et al. Hopital Avicenne, Paris, Fr.

　実験モデル；グリオーマ細胞(RG2)を皮下移植したラットにテモゾロマイド30mg/kg/day (=90mg/m^2/day)で5日間、10mg/kg/dayで21日間経口投与、2mg/kg/d(=6mg/m^2/d)および0.5mg/kg/d(=105mg/m2/d)で21日間（参考：ヒトでは75mg/m^2/dを42日間）。

　結果；
　　 テモゾロ非投与時の脾臓中Treg％
　　 ------------------------------------------------
　　 担癌　18.9±4.6、　非担癌　14.2±4.0

　　テモゾロ投与時のTreg %
　　 ------------------------------------------------
　　 用量　　　　　Treg％　　　　　　ｐ　　
　　 ------------------------------------------------
　 Control 18.9±4.6
　　 0.5mg/kg 12.7±1.7　　　　＜0.01
　 2mg/kg　　 　14.4±3.2　　　　＜0.05
　 10mg/kg 18.5±4.7 　　0.77
　 30mg/kg 16.5±3.0 　　0.43
　　 ------------------------------------------------
　 テモゾロマイド低用量では、Tregの割合が減少しています。

08.06.13

　Bristol-Myers SquibbのA. Hoosは以下のように述べています。
----------------------------------------------------------------
　 免疫治療は化学療法とは異なる生物反応に基づく治療法であることか
ら、ワクチン治療反応を明確に反映する評価基準の確立が必要である。
　 バイオマーカーとしては多様なT-cell反応性が候補であるが、未だ確
立されたものがなく、今後評価法の向上および汎化が必要である。抗腫
瘍活性評価については、これまでの化学療法とは違った反応パターン(一
旦増殖後縮小、新病変出現後縮小、長時間不変後縮小など)が予想され、
それに沿った免疫学的評価基準(Immune-related Response Criteria;
irRC)の設定が必要である。特に、生存曲線解析については、（化療剤の
ように治療開始直後から治療群と対照群の曲線が分かれるのではなく）
ある期間経過後に生存曲線が分かれ始めると予想されるため、これまで
と違った解析法が必要となる。
　 ワクチンを開発する場合には、以上の観点を踏まえた新しい開発手法
の開拓が求められる。
----------------------------------------------------------------

　また、National Cancer Instituteの J. Schlom は、
----------------------------------------------------------------
　 ワクチン治療と他の治療との差別化が必要であり、その差別化をどの
ように臨床試験に反映させるか、他療法との併用治療をどのように最適
化するかが重要であるとしています。
　 特に、併用治療については事前の放射線化療は免疫機能に悪影響を及
ぼすという常識がありましたが、放射線化学療法や分子標的薬剤などに
よる治療は、その後のワクチン治療に良い併用効果をもたらすことがあ
ります。
　 事例として前立腺癌においてPSAワクチン(PSA-TRICOM)後タキソテール
投与は、タキソテール単独より優位に全生存率（OS）が上回ることを報
告しています。
　 この機作として、化療により癌細胞に変化が生じT細胞感受性が高まる、
癌細胞壊死により特異抗原が放出されブースター効果があらわれる、Treg
などの免疫抑制作用が除かれる、などが考えられているとのことです。
----------------------------------------------------------------

　CBER/FDA のC. Witten は、米国の規制当局の立場から次のように講演していました。
----------------------------------------------------------------
　 ワクチンにはAntigen/adjuvant vaccine, Whole cell cancer vaccine,
Dendritic cell (DC) vaccine, Viral vector and DNA vaccine, およ
びIdiotype vaccineがあり、これらの癌ワクチン開発はCBER のOffice
of Cellular, Tissue, and Gene Therapyが管掌している。
　 ワクチン製造に関する留意事項として、製造ロット間の純度同一性や
安定性、製剤中の全成分(細胞、アジュバントなど)の品質保証、最終製
剤の品質および無菌性、活性物質の本体及び活性があげられる。
　 早期臨床試験では、化療剤でのMTD(最大耐量; Maximum tolerance dose)
的な用量は通常求め難いので、薬理学的有効用量あるいは生物学的最適
用量をそれに代える。
　 Pivotalな臨床試験においては、化療剤の考えかたとの相違点として、
(根治手術後などの)残存癌が無い(少ない)患者が好対象、blind study
が望ましい、癌巣の縮小を伴わない抗腫瘍活性が見られる、効果発現ま
でに時間がかかることなどがあげられる。
----------------------------------------------------------------

２．ASCO-ECCO合同シンポジウム：
“How can we overcome difficulties of
clinical vaccine development in oncology”から

　H Lee Moffitt Cancer Ceterの J. Weber は、
　 求められるべき効果は、転移癌に対する有効性、ランダマイズド試験での生存期間延長、腫瘍特異免疫と臨床パラメーターとの相関などだが証明できるかが問題であると述べた上で、
----------------------------------------------------------------
　 これまでの臨床試験の結果では、ワクチンと特異免疫と無再発生存と
の間の相関は小さいものの、Stage4のメラノーマではDC誘導免疫とOSに
関連が見られた。
　 今後の臨床試験においては、癌組織内のTregおよびEffector T/Treg比、
Myeloid suppressor cellの活性などが留意点として考えられる。
----------------------------------------------------------------
と言っておりました。

08.06.10

　今年の目立った印象は、免疫治療、中でもがんワクチン治療に関する演題が多く見られ、「vaccine」のキーワードで67演題が検索されています。

　さらにSpecial Sessionで “How can we overcome difficulties of clinical vaccine development in oncology”、Educational Sessionで “Endopoints for immunotherapy studies: Design and regulatory implications” とワクチン開発上の問題点および効果の評価法に関する特別セッションが２つあり、学会や規制当局も、がんワクチンの基礎検討レベルから臨床応用という動きを無視できなくなってきたものと推察されました。

　また、ASCO開催期間中は、前日のハイライトをASCO daily newsとして速報新聞的なものが発行されますが、本年からは英語以外の言語としては初めて日本語版が発行されました。ASCOに参加する日本人が大きな割合を占めてきたことを表しているためと思われます。

　今回、がんワクチン開発における独自の評価方法（ワクチン効果は、緩やかに、長期間にわたって現れることから、RECISTのような従来の化療剤の評価法では評価困難）についての提言がありましたので、その内容の要約を次回にお知らせします。

08.06.02

　先週、あるがん患者様のご家族から弊社への質問メールの中に、

　「このままの状態では、余命は最悪の場合３ヶ月とも言われております。」と述べられた後に、

　　　　　　　---------------------------------------
　 癌で苦しんでる患者は長年死との恐怖と闘っております。その姿を私
達家族は励ます事しか出来ず、こうして他の治療法を必死で探す術しか
ありません。それぞれの病院ではその病院で持ってる最善の治療をして
下さってる事は十分承知しておりますが、今回、ネットで調べてみると
研究半ばではあると思いますが選択肢は沢山ある事を知りました。
　 この選択肢を情報として主治医は患者に知らせて下さってもいいので
はないでしょうか…と、思ってしまいました。
　 全国各地何処に住んでいても公平な医療が受けられる医療会のネット
ワーク作り、患者中心の考え方で再編される事を希望致します。
　　　　　　　 ---------------------------------------

と記述されておられました。

　上述のような「３ヶ月宣言」だけで患者様を放り出す病院はまだ非常に多いと思います。

　この通信をお読みの先生方は、もちろん保険外の診療方法が多数あることをご承知のことと思います。しかし周囲の先生方はどのようにお考えでしょうか。

　その情報をお知らせする「適切なタイミング」はなかなか判断の難しいところかとは思いますが、保険外の診療方法とその情報があることを、周囲の先生方にも前向きに活用していただくようにするにはどうすればよいか、お智恵を弊社に賜りますよう、どうかよろしくお願い申し上げます。

08.05.26

　 　5月23日のASCO（アメリカ臨床腫瘍学会）を通じたロイター通信のニュースに、米国の脳腫瘍治療の現状が報道されています。

　これはEdward Kennedy上院議員（マサチュセッツ州）が、つい最近脳腫瘍と診断されたことをきっかけに議論されているものです。

　米国でも悪性神経膠芽腫（Grade IV）の標準治療法は、「手術＋放射線治療（6週間、計60Gy）＋temozolomide（商品名テモダール、通常6ヶ月以上）」となっています。これで初回手術後の生存期間は14.5ヶ月（中央値）ですが、temozolomideの効果が失われて増悪してくると、もはや打つ手がないとされています。

　まもなくFDAがbevacizumab（商品名アバスチン）を再発脳腫瘍に対して認可する見込みで、これによる更なる延命効果が期待されていますがそれほど大幅ではないとされています。また、手術時に埋め込むGliadel Wafer（Guilford　Pharmaceuticals,Inc）もありますが、やはりそれほどの延命効果が期待できるわけではありません。

　その点は、ロイター通信で“"There have been some advances in the treatment of this disease. I'm impatient for more. And I really feel that the advances we've had have been small, baby steps," Dr. Otis Brawley, chief medical officer of the American Cancer Society, said in a telephone interview on Wednesday.”
と述べられていることから、容易に考えられると思います。

　新しい治療法として期待されているのが、数種の「がんワクチン」です。しかし米国ではまだ実験段階と認識されているため、全く普及はしていません。

　米国では脳腫瘍に毎年22,000人が罹患し13,000人が死亡するとされており、このような状況からすると、米国の脳腫瘍患者の現状はたいへん厳しいと思われます。

　しかし、わが国では、国の未承認医薬品も使用可能な自由診療制度があるため、弊社の「自家がんワクチン」が既に市場化されております。

　「自家がんワクチン」を組み入れた再発例を含む悪性神経膠芽腫12例の治療成績では、初回手術後の生存期間中央値が24ヶ月と長期化しています（Ref. 1）。うち、1例はCRとなり長期生存中です。

　詳しくは、こちらをご覧下さい。
　 →　http://www.aftvac.com/vaccine2-efficacy-brain.htm

REFERNCE

1.Ishikawa, Eiichi; Tsuboi, Koji; Yamamoto, Tetsuya; Muroi, Ai; Enomoto, Takao; Takano, Shingo; Matsumura, Akira; Ohno, Tadao: A clinical trial of autologous formalin-fixed tumor vaccine for glioblastoma multiforme patients. Cancer Sci., 98(8):1226-1233, 2007.

　 先生方にとっては日常の診療が忙しい中、がん患者様とご家族のために、目前の症状や治療法以外の関連治療法等について、詳細な説明の時間を取るのはなかなか難しい場合もあろうかと思います。

　銀座並木通りクリニック（院長・三好立先生）では、がん患者様とご家族のために、「最新の脳腫瘍治療法」と「体にやさしい抗がん剤治療法」について、わかりやすく解説する勉強会を開く予定です。

　もし、先生方の患者様やそのご家族で、参加ご希望の方がおられましたらご案内いただければ幸いです。

　詳しくはこちらです。
　 →　http://www.aftvac.com/hospitals/AFTV-seminar-GINZA-1.pdf

　日時：７月５日（土）　14：00〜
　 会場：東京・銀座並木通りクリニック
　 〒104-0061　東京都中央区銀座4-2-2　第1弥生ビル 7F
　 【東京メトロ銀座駅（丸ノ内線・銀座線・日比谷線）C8出口直結、
　　 JR有楽町駅銀座口より徒歩4分】

　　（ご注意）　参加申し込み多数の場合は、会場が変更されることがあります。必ずキャンサーフリートピア事務局にご確認下さい。

　参加費： 無料（要・予約）

　申し込み・問い合わせ： キャンサーフリートピア事務局
　　 TEL: 03-3562-7775
　　 E-mail: cftopia@cftopia.com

　 　「輸血・細胞治療学会、東大輸血部の津野助教、細胞ワクチンを用いた抗血管新生療法が再発悪性脳腫瘍に有効と報告」と題され、4月28日のBiotechnology Japanのオンラインニュースに掲載されましたので、ご記憶の方もおられるかと思います。

　この材料となった細胞は、ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）をグルタールアルデヒドで固定したもので、腫瘍細胞ではなく正常細胞です（Ref. 1）。正常細胞を抗原にすることで惹起した抗血管新生療法が脳腫瘍に 有効というわけですが、もしそうならば、当社の「自家がんワクチン」には、がん組織内の新生血管もそのまま含まれていますので、それも結果的に抗血管新生効果をもたらしている可能性があると考えることができます。

　当社からのドクター通信 from セルメディシンNo. 55　(2006.07.19)では、「がん細胞本体の脇を攻める」との表題で、がん組織中の線維芽細胞に特徴的な分子Fibroblast activation protein (FAP)がワクチンの抗原となることを指摘しました。メラノーマの特異的抗原を負荷した樹状細胞ワクチンと併用すると、それぞれ単独では見られない強い腫瘍拒絶効果を発揮するとの論文が出ています（Ref. 2）。

　もちろん証明はまだ出来ていませんが、理論的には、「自家がんワクチンは、がん組織内のがん抗原とともに、がん組織に特徴的な正常細胞由来の抗原まで無駄なく利用しており、両者の抗原があいまって治療効果を発揮している」と想定することが可能です。

　一つの考察として、参考にしていただければ幸いです。

REFERENCE

1. Okaji　Y, et al., Pilot study of anti-angiogenic vaccine
using fixed whole endothelium in patients with progressive
malignancy after failure of conventional therapy. Euro. J.
Cancer 44: 383-390, 2008.

2. Lee J, et al., Tumor immunotherapy targeting fibroblast activation protein, a product expressed in tumor-associated fibroblasts. Cancer Res. 65:11156-63, 2005.

　今年の4月12-16日に、サンディエゴで開催された米国癌学会（AACR2008)で出ていた話題から、がん免疫療法関係について、-その１- に続けてお届けします。
　 REFERENCEは、abstract CD-ROMからの引用です。ただし、シンポジウム （#SY番号のシリーズ）ではabstractを提出していないという例が多数あ りました。

(5) ペプチドワクチンではescape cloneの発生は避けられない ?!

　正常細胞では、細胞分裂の際、染色体のテロメア部分のDNA配列がだんだん短くなっていくことが細胞老化現象の一つとして知られています。そのDNA配列を伸長する酵素がテロメラーゼで、がん細胞では活性が非常に高いという特徴があります。これに目をつけ、テロメラーゼのERT572y, TERT572を用いた9merペプチドワクチンVx-001を作成、臨床投与した成績が報告されました。

　このワクチンは、各種のがん90例（30例は肺癌）のうち、IFNg ELISPOT assayで79％の症例が(+)になるほど抗原性の強いワクチンで、％survival でみるとp=0.048となっていましたが、Kaplan-Meyerカーブの末尾は対照群のカーブと交差していて、最終的な生存率は同率になっていました。

　結局、特定のペプチドを抗原とするワクチンでは、いくら抗原性の高いぺプチドを選んでも、がん細胞側のescape cloneの発生は避けられず、患者は死亡に至るというデータと思われます。

　　　　　　　　　　　　　**********

　ペプチド合成で安価に作成でき、大量の抗原を提供できるるのがペプチドワクチンの特徴ですが、投与できる抗原ペプチドの種類はどうしても限定されてしまい、カバーできる抗原ペプチドの範囲に“漏れ”が生じます。

　一方、当該患者のがん組織自体を抗原原料としているため、抗原提示細胞内でその患者特有の「未知のがん抗原ペプチド」をも作らせることができるのが、「自家がんワクチン」の特徴です。ペプチドワクチンと組み合わせて、体内に提供するがん抗原ペプチドの種類に、できる限り“漏れ”がないようにするのも今後の課題の一つと思われます。

REFERENCE

1. #2541 Immune responses in cancer patients after vaccination with the therapeutic telomerase-specific vaccine Vx-001. E.K Vetsika1, et al., University of Crete, Heraklion, Greece

(6) AACR内にCancer Immunology Working Groupが発足

　今回のAACRでは、4月14日の夜に、2007年にAACR内に立ち上げたCancer Immunology Working GroupのTown Meetingがありました。

　発足の趣旨は、AACR内でCancer Immunologyの研究をもっと強化しようと
いうものです。その活動第1弾はすでに行われいて、NCI Immunotherapy Workshop
という形で結実しています。
　 →　http://web.ncifcrf.gov/research/brb/workshops.asp

　その内容は、
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ワクチン開発は多種多様すぎて相互比較ができない。これに使われている
アジュバントはバラエティに富んでいるがその開発については、
　 FDA: not effective as monotherapy
　 Industry: invisible hand of the market
ということで誰もやらない。「Why aren’t adjuvants available?」とい
う疑問から、NCIのWeb siteで募集したら124種もアジュバント候補物質が
挙げられ、どれが優れているかわからない。そこでJuly 12, 2007に
Workshopをやって、商業化しているものを除いて参加者で投票しranked list
を作った。このリストの上から順に使い、どのアジュバントがいいか、各
自データを出し、学会で比較討論して、使いやすい優れたアジュバントを
決めて製品化を促進しようじゃないか
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というものです。

　しかし、既存の有力なアジュバント：Monophophoryl lipid A、
抗CTLA-4抗体、GM-CSF、INFg等は商品化されている（か、されつつある）
ため、このリストからは除外されています。

REFERENCE

1. 4/14 Minisymposia: Clinical Research 9. Report of the NCI Immunotherapy Agent Workshop to develop a ranked list of agents with high potential for use in treating cancer. Martin A. Cheever (no abst.)

　 今年の4月12-16日に、サンディエゴで開催された米国癌学会（AACR2008)で出ていた話題から、がん免疫療法関係について、-その１- に続けてお届けします。
　 REFERENCEは、abstract CD-ROMからの引用です。ただし、シンポジウム （#SY番号のシリーズ）ではabstractを提出していないという例が多数あ りました。

(3) 非小細胞性肺がんでもがん組織中のMemory T cells (CD45RO-high)
陽性の患者の方が長生きする

　-その１-に記載した(1)の胃癌、食道癌の場合と同様に、非小細胞性肺
がん組織中のMemory T cells (CD45RO-high)陽性の患者の方が、
CD45RO-lowの患者よりも長生きする（p<0.00….1）というものです
（Ref. 1）。

　しかもrelapse tumorではfoxp3+の制御性T細胞（Treg）は特に増えて
いないそうです。

　J. Clin. Oncol. in press.とスライド表示されていましたので、まも
なく出版されることと思います。

　大腸癌（Galon J et al. Science 313: 1960-1964, 2006）に続いて、
これだけの癌種で、がん局所へのリンパ球浸潤が予後を占うとなります
と、どの癌でもあり得る一般的反応だと推定され、がん治療においても
生体防御機構の保全・活性化は非常に重要だと思われます。

REFERENCE

1. #SY03-02 Shaping of an efficient immune microenvironment in human cancer. Wolf H. Fridman, Unite INSERM, Paris, France

(4) がんワクチンの投与後に抗CTLA-4抗体を投与すると明瞭ながん縮小
効果がある

　T細胞表面のCTLA-4分子が標的がん細胞のB-7分子と結合したとき、活性
化を抑えるネガティブシグナルがT細胞内に発信されますが、抗CTLA-4抗
体（= ipilimumab）は、この結合を阻害することによって、抗原とT細胞
レセプターの結合を通じたT細胞の活性化状態を維持します。

　Dana-Farber Cancer InstituteのDranoffは、GM-CSF geneを仕込んだ
X線照射がん細胞ワクチンGVAX投与後に抗CTLA-4抗体を投与すると、大部
分の症例で明瞭ながん縮小効果があることを、ステージIVのメラノーマ
で提示しています（Ref. 1）。

　彼らは、すでに670例に実施しており、2009年にはsurvivalデータが出
る予定とのことです。

　一方、昨日（4月30日）のBiotechnology Japanのニュース欄
＜http://biotech.nikkeibp.co.jp/bionewsn/detail.jsp?newsid=SPC2008043054830＞
に、米Medarex社と米Bristol-Myers Squibb社が、抗CTLA-4抗体薬剤
「ipilimumab」の生物製剤認可申請（BLA）を09年以降に延期することに
したと出ています。

　この発表は、FDAとの協議の結果、2009年に出る見込みのsurvivalデー
タを待つことにしたものによると思われます。

　従来、メラノーマでは、NCIのRosenbergのグループの全身リンパ球置
換法を除いて、各種のがんワクチンではほとんどobjective responseが
出ていなかっただけに、もしFDAが来年、「GVAX＋抗CTLA-4抗体」治療を
認可すると、この影響は非常に大きいと思われます。

　ただし、抗CTLA-4抗体を血中に投与すると強い副作用が出ます。特に
問題になりそうなのが、自己免疫疾患様症状の多発で、これをコントロ
ールできるかが、次の課題となるでしょう。

　（注：当社の自家がんワクチンは、これまで既に700例を越える投与経
験がありますが、単独投与では、自己免疫疾患様症状を示した報告は1例
もありません。）

REFERENCE

1. #SY03-04 Balancing tumor immunity and inflammatory pathology. Glenn Dranoff. Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA.

　 　今年の4月12-16日に、サンディエゴで開催された米国癌学会（AACR2008)で出ていた話題から、がん免疫療法関係についてお届けしま す。

(1) がん組織中にメモリーT細胞が蓄積している患者ほど長生きしている

　これは、日本の奈良医科大からの報告です。胃がんについてもポスタ
ー発表していましたが、食道がんでは、がん組織中にCD45RO+hiのリンパ
球が蓄積している症例では、CD45RO+loの症例に比べ、1年生存率が
86.7% vs 70%、3年生存率が 64.8% vs 30.8%、5年生存率 54.1% vs 30.8%
で P=0.036 となったとのことです。

　がん組織中に細胞性免疫反応の形跡があるほうが経過が良い、という
この結果は、ドクター通信 from セルメディシン　No. 75でお伝えしま
した「大腸がん-病理診断よりも免疫細胞集積の方が予後を占う」
（Ref.3）という点と趣旨は同じです。

REFERENCES

1.ポスター#262 Prognostic significance of CD45RO+ memory T cell in human gastric cancer. Kohei Wakatsuki, et al. Nara Medical University, Nara, Japan